Leki biologiczne, w szerokim rozumieniu uznawanym przez prawodawstwo unijne, to produkty lecznicze zawierające substancje czynne pochodzenia biologicznego, wliczając w to np. preparaty krwiopochodne.
Leki biologiczne. Często jednak stosuje się węższą definicję – obejmującą jedynie produkty pozyskane za pomocą technologii rekombinacji DNA, której oś stanowią białka wytwarzane przez żywe komórki o zmodyfikowanym materiale genetycznym [1,2].
Cechy leku biologicznego
- Struktura wielkocząsteczkowa: większość leków biologicznych stanowią białka o bardziej zaawansowanej budowie niż leki chemiczne (masa cząsteczkowa aspiryny to 180 Da, adalimumabu – 148 000 Da).
- Zaawansowane metody wytwarzania: przeważnie wykorzystuje się hodowle komórkowe i technologię rekombinacji DNA.
- Podanie parenteralne: przy podaniu doustnym białka ulegają trawieniu w układzie pokarmowym.
- Określony stopień zmienności: ze względu na to, że produkcja zachodzi z udziałem organizmów żywych, nieodłączne są pewne rozbieżności między seriami danego produktu lub między dwoma preparatami. Z tego powodu w odniesieniu do biofarmaceutyków nie stosuje się określenia „leki generyczne”, lecz „leki biopodobne”, aby podkreślić, że uzyskane cząsteczki nie są w 100% identyczne. Dopuszczalne różnice nie powinny mieć jednak wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo.
- Potencjalna immunogenność: organizm może reagować na wprowadzenie „obcych” białek, co objawia się np. reakcją w miejscu wstrzyknięcia lub neutralizowaniem działania leku; w rzadkich przypadkach możliwe są skutki zagrażające życiu [1,3].
Leki biologiczne — podział
Rekombinowane białka ludzkie
Stanowią one odpowiedniki cząsteczek występujących naturalnie w organizmie lub ich fragmentów [3]. Grupa ta obejmuje szerokie spektrum leków, odzwierciedlające różnorodność białek wytwarzanych w ludzkim organizmie. Poniżej przedstawiono przykłady takich preparatów dostępnych w UE [4].
| Rodzaj białka | Przykłady substancji czynnych | Wskazania terapeutyczne |
| Czynniki krzepnięcia | Oktokog alfa – analog czynnika VIII | Hemofilia A |
| Nonakog gamma – analog czynnika IX | Hemofilia B | |
| Fibrynolityki, antykoagulanty | Reteplaza – analog tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) | Zawał serca |
| Antytrombina | Wrodzony niedobór antytrombiny | |
| Hormony | Insulina aspart, degludec i inne analogi insuliny o zróżnicowanym czasie działania | Cukrzyca |
| Somatropina | Niedobór hormonu wzrostu u dzieci | |
| Pegwisomant – antagonista receptora hormonu wzrostu | Akromegalia | |
| Folitropina alfa | Zaburzenia owulacji | |
| Liraglutyd – analog glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) | Cukrzyca typu 2, otyłość | |
| Czynniki wzrostu komórek | Epoetyna alfa | Niedokrwistość |
| Filgrastym – czynnik wzrostu kolonii granulocytów | Neutropenia | |
| Białka odpowiedzi immunologicznej | Peginterferon alfa-2a – pochodna interferonu alfa | Przewlekłe WZW typu C |
| Interferon beta-1b | Stwardnienie rozsiane | |
| Anakinra – antagonista receptorów IL-1 | RZS | |
| Enzymy | Rasburykaza – analog oksydazy moczanowej | Hiperurykemia |
| Asparaginaza | Białaczka, chłoniaki |
Białka fuzyjne
Stanowią zwykle połączenie dwóch domen: jedna zawiera miejsce wiążące określoną strukturę organizmu, druga zaś stanowi fragment Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1 i odpowiada za stabilizację całego białka. Struktury takie przeważnie działają jako receptory dla naturalnych cytokin lub też ligandy, które blokują naturalne receptory [3].
Przykłady zastosowania białek fuzyjnych to:
- reumatoidalne zapalenie stawów (RZS): etanercept – wiąże czynnik martwicy nowotworów (TNF), sprawiając, że staje się on biologicznie nieaktywny; abatacept – hamuje aktywację limfocytów T [5, 6];
- trombocytopenia: romiplostym – aktywuje receptor trombopoetyny [7];
- zapobieganie odrzucaniu przeszczepów: belatacept – wiąże cząsteczki aktywujące limfocyty T [4,8].
Przeciwciała monoklonalne
Są to immunoglobuliny rozpoznające ten sam fragment antygenu (epitop). Ich działanie polega na blokowaniu funkcji antygenu i związanych z nim szlaków sygnałowych lub też aktywacji odpowiedzi immunologicznej, np. cytotoksyczności [9].
W Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych produkty wykorzystujące przeciwciała monoklonalne stanowią dominującą grupę wśród leków biologicznych, zarówno pod względem odsetka nowych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, jak i wartości rynkowej [4]. Nic dziwnego – obecne metody inżynierii genetycznej pozwalają wytwarzać na dużą skalę immunoglobuliny skierowane przeciwko właściwie dowolnym antygenom. Dodatkowo wraz z rosnącym stopniem ich humanizacji możliwe jest ograniczenie niekorzystnej odpowiedzi układu odpornościowego. Dalsze perspektywy stwarzają też koniugaty przeciwciał z radioizotopami (diagnostyka) lub z lekami (terapia celowana) [9].
Dzięki wspomnianym cechom przeciwciała monoklonalne znajdują zastosowanie w niezmiernie zróżnicowanych obszarach terapeutycznych – na czele z nowotworami, jak pokazano w poniższej tabeli [4].
|
Przykłady substancji czynnych |
Punkt uchwytu |
Wskazania terapeutyczne |
| Trastuzumab | Receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) | Rak piersi, rak żołądka |
| Panitumumab | Receptor nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) | Rak jelita grubego |
| Necytumumab | Niedrobnokomórkowy rak płuca | |
| Rytuksymab | Antygen CD20 | Chłoniak nieziarniczy, RZS |
| Pembrolizumab | Receptor PD-1 | Czerniak |
| Blinatumomab | Antygeny CD19 i CD3 | Białaczka |
| Inotuzumab ozogamycyny | Antygen CD22 | |
| Bewacyzumab | Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) | Rożne nowotwory (jelita grubego, nerki, glejak) |
| Infliksymab | TNF-α | Choroba Crohna, RZS, łuszczyca i inne schorzenia zapalne |
| Adalimumab | TNF | |
| Ustekinumab | IL-12, IL-23 | Łuszczyca |
| Brodalumab | Receptor IL-17 | |
| Omalizumab | IgE | Astma |
| Mepolizumab | IL-5 | |
| Natalizumab | Integryna α4β1 | Stwardnienie rozsiane |
| Okrelizumab | Antygen CD20 | |
| Ewolokumab | Konwertaza białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9) | Pierwotna hipercholesterolemia, mieszana dyslipidemia |
| Erenumab | Receptor peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) | Migrena |
Dostępność leków biologicznych w Polsce
Leki wytwarzane z zastosowaniem biotechnologii w UE wprowadzane są do obrotu w ramach procedury scentralizowanej, co oznacza, że jedno pozwolenie – wydawane przez EMA – obowiązuje na terenie wszystkich państw członkowskich.
Lek zarejestrowany nie jest jednak równoznaczny z lekiem dostępnym dla pacjenta. Ze względu na określone zasady refundacji i restrykcyjne kryteria kwalifikacji do programów lekowych, możliwości leczenia biologicznego w Polsce są mniejsze niż w wielu innych krajach UE.
Jako jedno z możliwych rozwiązań podaje się wprowadzenie do refundacji leków biopodobnych, które – ze względu na nieco uproszczone zasady rejestracji – charakteryzują się niższą ceną, zatem mogłyby zapewnić dostęp do nowoczesnych terapii dla większej liczby pacjentów [1,3,10].
Bibliografia
- Europejska Agencja Leków, Komisja Europejska. (2019). Leki biopodobne w UE. Poradnik dla pracowników służby zdrowia.
- Rader, R.A., (Re)defining biopharmaceutical. Nature Biotechnology, 2008. 26(7): p. 743-51.
- https://swiatlekarza.pl/lek-biologiczny/
- Walsh, G., Biopharmaceutical benchmarks 2018. Nature Biotechnology, 2018. 36(12): p. 1136-1145.
- https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=1702
- https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/orencia
- https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=7940
- https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nulojix
- http://www.stream.wum.edu.pl/pl/baza-wiedzy/164-przeciwciala-monoklonalne-i-ich-zastosowanie-w-immunoterapii
- Obarska, I. Biologiczne leki równoważne i ich znaczenie dla systemu ochrony zdrowia w Polsce. W: Dostęp do leczenia biologicznego w Polsce. Modern Healthcare Institute, 2019.
Autorka: Weronika Krawczyk
Powered by WPeMatico
